Ebola virüsünün bir akrabası olan Marburg virüsü, ciddi ve sıklıkla ölümcül bir kanamalı ateşe neden olur. Afrika meyve yarasası ve doğrudan insandan insana temas yoluyla bulaşan Marburg virüsü hastalığının şu anda onu önlemek veya tedavi etmek için onaylanmış bir aşısı veya antiviralleri bulunmamakta.
Fox Chase Kimyasal Çeşitlilik Merkezi ve Texas Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nden bilim adamlarıyla birlikte çalışan Penn’s Veterinerlik Okulu’ndan araştırmacılar Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi dergisindeki yeni bir makalede, Marburg virüsünü hedef alan deneysel bir antiviral testlerinden cesaret verici sonuçlar bildirdi. Bileşik, virüsün enfekte olmuş hücrelerden ayrılmasını engeller ve böylece enfeksiyonun yayılmasını frenler. Bulguları, bu yeni inhibitör sınıfının bir hayvan modelinde enfeksiyona karşı etkili olabileceğini gösteren ilk bulgulardır.
Marburg virüsü benzeri partiküller (yeşil, bulaşıcı olmayan) “tomurcuklanır” veya bir konakçı proteinin yardımıyla (sarı renkte) bir konakçı hücrenin yüzeyinden dışarı çıkar. Penn Vet araştırmacıları ve meslektaşları tarafından yapılan araştırmalar, Marburg virüsünün konak-viral etkileşimini bloke ederek bir hayvan modelinde yayılma yeteneğini azaltabilen bir bileşik tespit etti.
Ek olarak, Marburg ve SARS-CoV-2 arasındaki virüs-konak etkileşimlerindeki olası benzerlikler nedeniyle ekip, koronavirüs pandemisinin arkasındaki suçlu üzerinde deneyler yaptı. Başlangıç aşamasında ve şimdiye kadar yayımlanmamış olsa da, ilk testleri umut verici işaretler gösteriyor.
Araştırmanın ortak yazarı ve Penn Vet’te profesör olan Ronald Harty, “Gerçekten heyecan verici” diyor. “Bu virüsler oldukça farklıdır ancak verimli çıkış ve yayılmayı kontrol etmek için aynı konakçı proteinlerle etkileşime giriyor olabilir, bu nedenle inhibitörlerimiz her ikisini de engelleyebilir.”
Birçok antiviral virüsün kendisini hedef alırken, Harty ve meslektaşlarının yıllardır geliştirmekte olduğu ilaç adayları “ana bilgisayar odaklı” olarak biliniyor. Virüslerin enfeksiyonun geç aşamalarında ele geçirdiği konakçı hücrelerdeki proteinleri bloke ederek virüs-konak etkileşimlerini önlerler.
Bu yaklaşım, bir virüsün böyle bir tedaviye direnmek için evrimleşme olasılığından kaçınmaya yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda bir ilacın çoğalmak ve yayılmak için aynı konakçı hücre mekanizmasına güvenmesi nedeniyle, bir ilacın birden fazla virüse karşı kullanılma şansını da arttırır.
Marburg ve Ebola virüsleri, bir konakçı hücreden “tomurcuklanma” sürecini tamamlamak için Nedd4 adlı bir konakçı protein ile etkileşime girmek için VP40 proteinini kullanır. Viral yayılmanın anahtarı olan bu enfeksiyon aşaması, araştırma ekibinin hedeflediği aşamadır.
Önceki çalışmalarda, bulaşıcı olmayan ve daha iyi huylu viral modellere dayanan laboratuar testleri kullanarak bu sürecin çeşitli küçük moleküllü inhibitörlerini test etmişlerdi. Bu tahliller, daha fazla çalışma için önde gelen bir aday olan FC-10696’ya inmelerine yardımcı oldu.
Mevcut çalışmada, titiz değerlendirmelerle bu adaya odaklandılar. İlk olarak, inhibitörü güvenli olmasını ve bir etki yaratacak kadar vücutta yeterince uzun süre tutulmasını sağlamak için test ettiler. Daha sonra, canlı Marburg virüsü bir Biyogüvenlik Seviye 4 (BSL-4) laboratuvarı dışında herhangi bir yerde güvenli bir şekilde çalışmak için çok tehlikeli olduğu için, virüs benzeri partiküller veya VLP’ler olarak bilinenlere bakmak için bir tahlil kullandılar. bir konakçı hücrenin canlı virüs gibi olmasına karşın bulaşıcı değildir.
Harty, Penn’deki Biyogüvenlik Seviye 2 laboratuvarını kullanarak “bu inhibitörleri test etmenin çok hızlı bir yolu” diyor.
Bir hücre kültürü çanağındaki hücrelerde VLP tomurcuklanmasında FC-10696’ya doza bağlı bir yanıt gördükten sonra, araştırmacılar bileşiği gerçek Marburg virüsünü kullanarak test ettiler. Bu çalışmalar, Texas Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’ndeki bir BSL-4 laboratuarında yapıldı ve bileşiğin, virüs tarafından yaygın olarak enfekte olan bir bağışıklık hücresi türü olan makrofajlar da dahil olmak üzere iki insan hücre tipinde canlı Marburg virüsünün tomurcuklanmasını ve yayılmasını engellediğini buldu.
Son olarak, Marburg virüsüne maruz kalmış farelerdeki bileşiği değerlendirdiler. FC-10696 ile tedavi edilen farelerin hastalık semptomları göstermesi daha uzun sürdü ve viral yükü azaldı.
Harty, “Bunlar bileşiklerimiz için ilk umut verici in vivo veriler” diyor. “Kontrol grubunun hepsi çok çabuk hastalanıp ölürken, tedavi edilen hayvanlarda bir kurtulan vardı ve diğerleri klinik semptomların başlangıcını geciktirdi. Önleyicilerimizin bir etkisi olduğunu gösteriyor. “
Marburg ve Ebola virüslerindeki VP40 proteininin tomurcuklanmayı sağlayan bir kısmı PPxY motifi olarak bilinir. SARS-CoV-2, insan hücrelerini enfekte etmek için kullandığı Spike (S) proteininde de bu motife sahiptir. Henüz yayınlanmamış bir takip deneyinde araştırmacılar, FC-10696’nın insan akciğer epitel hücrelerinde SARS-CoV-2 koronavirüsün tomurcuklanmasını engelleyebildiğine dair kanıt buldular.
Harty, “SARS-CoV-2 çalışmaları devam ediyor ve çok heyecan verici” diyor.
Kaynak: Teknolojo.news
